I personaggi di Conan Doyle rivivono in veste comica nelle divertenti interpretazioni di Will Ferrell e John C. Reilly, di nuovo insieme dopo Fratellastri a 40 anni. Il celebre investigatore e il suo fidato amico devono lavorare per conto della Regina, ma sulla loro strada trovano un noto nemico: il malvagio professor Moriarty, appena uscito da prigione. Nel cast anche Ralph Fiennes, Hugh Laurie, Kelly Macdonald e Rebecca Hall.